最終，在烏盧巴特（Ulubat），假穆斯塔法被穆拉德徹底擊敗，於逃亡瓦拉幾亞途中被殺。為了報復，1422年穆拉德二世再次圍攻君士坦丁堡，拜占庭人進行了頑強抵抗。所幸的是，在安納托利亞又出現了新的叛亂。穆拉德的弟弟穆斯塔法王子與格米延（Germiyan）、卡拉曼（Karaman）等國埃米爾共同發難，開始圍攻布爾薩。穆拉德不得不放棄對君士坦丁堡的圍攻，回師*，第二年2月，他擊敗並處死了自己的弟弟，解除了布爾薩的危局，並繼續在安納托利亞東征西討。
在大空位時期曾發起叛亂的“假穆斯塔法”（即穆斯塔法·切勒比，他自稱為巴耶濟德一世兵敗後長期失散的兒子，對帝位提出了要求）此時也正流亡於君士坦丁堡。這些不穩定因素為穆拉德二世的登基帶來了*影。雖然拜占庭曼努埃爾皇帝歸還了兩位奧斯曼王子，但他的兒子、共治皇帝約翰八世卻將假穆斯塔法放虎歸山，慫恿後者在奧斯曼帝國的歐洲部分再度掀起叛亂。由於假穆斯塔法許諾給予地方諸侯、官僚以自治的權力，他獲得了大批擁躉，並攻佔了埃迪爾內。而當時穆拉德二世正在帝國的*領土，鞭長莫及。眼看奧斯曼帝國就要正式*為東西兩部。然而，假穆斯塔法卻輕率地準備發起東征，統一全國。他的歐洲部將不願去小亞細亞冒險，紛紛轉投穆拉德。
菲利貝爾去世的同年，奧斯曼帝國蘇丹穆罕穆德一世也撒手人寰。繼任的穆拉德二世一改父親相對温和的外交政策，開始咄咄逼人地進行*事擴張，醫院騎士團面臨的威脅也隨之驟然升高。穆罕默德一世生*温和，為了避免自己過世後諸皇子自相殘殺，便事先將自己的兩位皇子優素福和馬赫穆特送往拜占庭宮廷以期得到保護，另一位王子穆斯塔法則駐蹕在哈米特成為安納托利亞的統治者。
與巴耶濟德一世等前輩相比，穆罕穆德二世心思縝密，有勇有謀。在他統治時期，一直竭力打破基督徒嘗試構築的“反土耳其聯盟”，以免陷入多線作戰的窘境。1479年6月25日，經過艱苦談判，奧斯曼帝國與威尼斯共和國終於簽署了和約，從而結束了兩國持續達16年的鏖戰。威尼斯被迫承認了穆罕穆德二世對阿爾巴尼亞與愛琴海諸島的征服，但保住了達爾馬提亞地區與希臘南部的部分領地，同時也恢復了在奧斯曼帝國貿易的特權。蘇丹通過一定妥協，成功地使地中海一大勁敵退出了反土耳其戰爭，從而可以騰出手來，去實現他未竟的偉大夢想。
但若要成功西征羅馬，必先要除去羅德島這一絆腳石。作為一代梟雄，穆罕穆德二世構想了一個大膽的計劃：他準備同時派出兩支勁旅，從東西兩個方向，攻佔羅德島並登陸意大利，待羅德島*煙散去後，再讓兩*合兵一處，直搗羅馬。如果一切順利，這樣的作戰部署能夠讓整個西方世界首尾不能相顧；當然，分兵也藴含着風險，存在被基督徒各個擊破的可能。數百年來，醫院騎士團的威名一直在黎凡特廣為流傳，面對羅德島這塊硬骨頭，蘇丹不免也有些踟躕。
1420年，菲利貝爾帶着天主教會結束*的喜訊從意大利返回羅德島，但第二年便去世了。與喜歡黨同伐異的大團長雷蒙·貝倫加爾相比，菲利貝爾提拔部下往往不論出身，而是任人唯賢。雖然他是法國人，但從1409年起，其副手便分別來自意大利、德意志、法國和阿拉貢，這體現出大團長寬廣的胸懷和*眼光。他的最後一任副團長安東尼奧·弗拉維安·德·裏維埃（Antonio Fluvian de Riviere，1421-1437年任大團長）於菲利貝爾離世後，繼承其衣缽，當選為醫院騎士團35任大團長，這是自胡安·費爾南德斯·埃雷迪亞以後，騎士團第二位來自伊比利亞半島的最高領袖。整個14世紀，大部分醫院騎士團團長都來自法國（尤其是普羅旺斯），但在15世紀，情況有了微妙變
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